人民的希望光环不再，下一个独领风骚的是谁？
这三个月以来，新冠疫苗领域内层出不穷的好消息占据了媒体的头版，让人不禁回忆起一年前的时候，中国人民对抗病毒新药“人民的希望”（Remdesivir）的临床试验结果翘首以盼的情景。
美国的两款RNA疫苗预防保护率95%左右，而人民的希望虽然是唯一被FDA批准的新冠抗病毒药，但是它仅能缩短中症住院时间的三分之一，对降低重症死亡率没有显著的效果，所以以它为代表的抗病毒药慢慢退出了人们注意的焦点，这也是可以理解的。
最近有读者给我后台发信，请我评价一下最近默克出来的抗新冠新药Molnupiravir，这是一个默克和一个小公司合作研发的小分子，在最近公布的一个二期临床的部分数据中，它显示了能在5天内把新冠轻症患者的鼻咽活病病毒阳性率从25%压到0。但是这个试验的最关键参数，也就是一定疗程内的核酸转阴率，还有待于对病人的继续跟踪观察。
Molnupiravir的一个关键性优势在于它是口服药片，所以可以在染冠后立即在家紧急服用。这就大大地超越了人民的希望（其倒霉之处是，它的化学特性注定其给药途径只能是静脉注射）。也就是说只能在症状发展到了一定的程度之后，进了医院诊所才能使用，这就大大限制了其应用时机。现在吉利德正在全力发展人民希望的口鼻吸入式剂型，力图拓宽其使用范畴，但是进展比较缓慢。
人民的希望的困局，恰恰反应出了研发抗病毒药物的挑战之处：用药须早，如果等到病毒的星星之火燃成了燎原之势，任你是再强的抗病毒药也白搭了。
这里的大火燎原，指的是病毒感染诱发的全身性的免疫过渡激活，从而对自身脏器造成的伤害，很多人认为这才是病毒感染危害的最主要来源。
抗病毒药的另一个难处就是，病毒自己没有细胞结构，它是在入侵并绑架人体细胞之后，再借用细胞的功能完成自身的复制和扩散。因此任何一种抗病毒药物，都面临着敌（病毒）我（自身宿主细胞）难分的困境。
相比之下，抗生素制服病菌就简单得多了。
病菌有自己完整的细胞结构，他们虽然也在人体内繁殖，但是毕竟和人体的细胞是相对独立的，因此抗生素可以轻松地分辨敌我。
下面一个动图显示了病菌在聚集的时候，青霉素就如同针刺破气球一样让细菌崩裂破碎（左图）。我们多么渴望Remdesivir或者Molnupiravir也能如法炮制，把新冠病毒颗粒如同蝼蚁一般碾碎。可惜，病毒不能靠自体存活，它们唯有隐藏在宿主细胞中蓄势待发，如果抗病毒药物象青霉素挑破细菌一样毁灭被感染的人体细胞，那病毒固然是被消灭了，人离死期也不远了。
细菌感染比病毒好治，但这也不是绝对。细菌病中最臭名昭著地难以根治的就是结核病，这恰恰是一种入侵肺泡巨噬细胞并在其内复制的细菌。可见，不管是细菌还是病毒，一旦病原进入了人体细胞内部，也许就像《扁鹊见蔡桓公》时所说的病“入骨髓，司命之所属，无奈何也”。
这当然是一个比喻而已，现代医学当然不可能“无可奈何”，Remdesivir和Molnupiravir，面对深入细胞内部的新冠病毒，采用的是一种叫做“链终止法”的抑制机理。
下图是这两种抗病毒药的分子结构，右边是人民希望的骨架，左边是Molnupiravir的基本结构。可以看出他俩是很形似的，都是一个核糖的环链接一个核苷的结构。这两个药物分别和病毒核酸的基本组分（腺苷和胞苷）类似。这样，病毒的核酸复制酶就会不小心把这些结构类似但是特性迥异的类似物带入核酸链的合成机器中，造成机器卡壳核酸断链，病毒就不能繁殖了。
但是，这个机理的一个自然后果就是，病毒核酸的基本单元也是人自身染色体的重要组分，Remdesivir和Molnupiravir固然在短期内能欺骗病毒的核酸复制酶，也能在长期使用或者特定条件下干扰人自身DNA和RNA的合成。那么在人体中什么器官的细胞分裂和核酸合成最活跃呢？就是人体的造血中心骨髓和再生分裂能力最强的肝细胞。因此Remdesivir和Molnupiravir这样的核苷类似物药物，他们最大的副作用往往表现于肝脏和骨髓毒性。
比如第一个治疗艾滋病的药物叠氮胸苷，在上世纪80年代的第一个临床试验中显示了非常强劲的效果和良好安全性，很快获得了FDA的批准。但是在之后的大规模推广和长期性的治疗中，还是表现出了比较严重的骨髓毒性，限制了它的效果。直到后来的何大一医生在90年代初发明的“鸡尾酒”疗法，其中含有多种抑制HIV复制的蛋白酶抑制剂，这就大大降低了叠氮胸苷的用量，有效地降低了其骨髓毒性。
读者也许能想到，在目前对抗新冠药物的筛选中，蛋白酶抑制剂正是独立于核苷类似物（ 如Remdesivir and Molnupiravir）的另一条平行思路。其机理是，新冠或者艾滋病病毒从其遗传组中翻译出来的初始产物，是单独一根长长的蛋白质链，并没有功能。它需要多种叫做蛋白酶的催化剂把这个长链切成各种功能性集团，才能成功地包装成有感染性的病毒颗粒。
蛋白酶抑制剂就是阻断这个病毒蛋白机器的组装过程。
2020年的1月底，在新冠刚刚冒头的时候，美国政府第一次召开疫情新闻发布会，Fauci博士就谈到了两个有希望的候选药物，一个是核苷类似物人民的希望Remdesivir，另一个是抗HIV的利器，蛋白酶抑制剂Kaletra。一年后的今天，人民的希望成了，Kaletra失败了，但是对蛋白酶抑制剂的探索并没有停歇。
当前，除了默克的希望之星Molnupiravir之外，最为业界瞩目的是辉瑞的一个叫PF-07321332的蛋白酶抑制剂，也是口服药片，已经在细胞和动物试验中显示了强大的功效，目前在一期临床中测试。是的，正是那个世界首家推出RNA疫苗的辉瑞，他们不能躺在疫苗伟大的成功和丰厚利润上睡大觉，而是马不停蹄地去追逐下一个目标，既为了填满自己的腰包，也为了世界的救赎。
因为不论疫苗是多么的奇效，单单靠疫苗是不能完全克服新冠的。
就随便拿国内的康希诺疫苗举个例子，她家的一期临床显示接种后保护性抗体转阳率高达96%，但就算是14亿中国人全部接种该疫苗，按这个比例计算也还是有4%，也就是将近6千万人连免疫保护性的抗体都没有；
再拿有效率最高的辉瑞疫苗举例， 95%的保护率，就算是美国全国人人接种，也还是5%的人口，接近2千万人得不到保护；
更何况100%的接种是不可能的，这里有疫苗的产能和普及问题， 患有先天性免疫反应低下而不适宜接种疫苗的人，对疫苗的态度受政治影响而拒绝接种的人，等等，等等；
所以我预计新冠肺炎会象一个幽灵一样，在一个很长的历史时期内在人类社会中徘徊，我们会逐渐地对它习以为常。也许有同事问你咦这么这一个星期没看到你，你回答说哦我得新冠请假了，就像是说得了流感了带状疱疹了一样。在这样的情形下，有无特效药就至关重要了。
凸显抗病毒药重要性的另一个因素是病毒的逃逸型突变体。疫情席卷全球才一年，但是其突变体已经多着让人很难追踪了，从去年6月开始的传播力增强但是不逃脱疫苗防御的D614G突变，到目前五花八门的英国突变株B.1.1.7, 南非株B.1.351，巴西株P1， 等等，有的说是提高了传染性，有的说是提高了致死率，更重要的是，有的能够穿透当前的疫苗给人免疫系统织下的保护网。
这些突变位点主要是集中在病毒被人体细胞受体识别的刺突蛋白上。这是因为该刺突是病毒和人体细胞相互作用的主要界面，加上各种有效的疫苗和治疗性抗体都瞄准了这个结合位点，在如此强大的选择性压力之下，加上全球范围内病毒的大流行大复制，他们就进化出了各种应对方案，通过改变表面的结构而优化了入侵宿主细胞的能力。
幸运的是，目前抗病毒的药物，比如Remdesivir，Molnupiravir，或者是蛋白酶抑制剂，他们所针对的靶点，也就是病毒核酸合成酶和蛋白切割酶，其突变率要远低于刺突蛋白，也就是说，这些小分子抑制剂，如果他们能有效抑制原生型毒株，我们就基本能肯定，它们也能有效地治疗突变株引发的感染。
重要性毋容质疑，但是纵观过去半个世纪内抗病毒药物的发展史，我们或许可以看出药企在这方面还是存在一个动力不足的问题。这是因为药企们不是开粥厂的慈善家，他们在决定研发方向的时候，必须要面对一个深刻的灵魂拷问：能不能挣到钱？
药片的生产成本和绝大部分专利药价相比，基本小到可以忽略不计。药物在上市后的利润几乎完全取决于价格，销量和使用周期。
就拿人民的希望Remdesivir来说，当未来疫情常态化之后，就算是每年上百万病人，不管疗效如何，所有病人的疗程只有区区的几天，这样的药物利润就不会很高，加上疗效一般就不敢定价过高。相反，过去40年中，药企的抗病毒研发努力和成就主要集中于两个大领域：艾滋病和丙型肝炎，正是由于这两种病毒非常之难治，其携带者都需要常年甚至终生服药，市场油水非常之大。
多年的辛劳终于结出了硕果，吉利德从2015年开始接连推出了丙肝特效药Sovaldi/Harvoni，经过2016一年的实践，证实这是一种能在短短一个疗程内根除丙肝病毒的特效药。但是吉利德得到好处了吗？他们在2017年初公布了市场预测之后，股值一下子缩水了10%。
因为华尔街投资人心里如同明镜一样：你们在2016治愈了那么多人，那么他们2017还会回来买药吗？等到把丙肝的病人全治好了，那吉利德就损失了一个巨大的市场。
从价格角度看，药效就算是再好，天价药的涨幅也不是没有限度的，法规的监管和社会的舆论摆在那。
所以说，吉利德在丙肝上的进展在医学上固然算一个突破，但在MBA的教程里是不是就是一个笑话了
但是除了研发的成本，市场机会和销售潜力之外，1998年发生的一件事，在相当的程度上改变了抗病毒药物研发企业的算计。
那是在1998年的4月，克林顿总统读了科普作家Richard Preston写的一本小说叫《眼镜蛇事件》，the Cobra Event，说的是恐怖分子把一种自家祖传的神秘病毒在纽约释放......从而引发了全国的紧急状态。这么可怕的情节着实把总统吓得不轻，他立即召集了相关的内阁成员开会商量预防万一之策，才第一次了解到，美国军方虽有专门囤积应急药物的计划，而平民居然没有。克林顿说这还了得。
这本玄幻小说被总统读到的结果就是，仅仅半年之后，国会起草克林顿签字通过了《国家战略储备法》，National Strategic Stockpile，那是一个美国政府雷厉风行说到做到的时代，离现在已经很遥远了。
这对抗病毒药开发商来说是一个天大的好消息，因为这个法令让他们的思路跳出了传统市场供求的经济模型。如果政府确认了某一种对国家安全构成重大潜在威胁的病原，他们可以在没有多少现实疫情的时候，就开始向药厂预定大宗的抗病药物。
2005年的暑假，小布什总统在自家德州农行休假的时候，读了历史学家John Barry写的《大流感，人类历史上最致命的流行病》，The Great Influenza: The Story of the Deadliest Pandemic in History 。在1918年的那场流行病中，美国死了50万人，只比今天的新冠死亡少一点点。布什总统也和克林顿一样被吓到了，他立即传唤自己的国土安全顾问来检视美国公共卫生应急体系，结论是单单有国家战略储备还远远不够，于是美国政府就制定了除了囤药外的流行病早期预警系统，快速疫苗研发的指导机构Barda，甚至还有专门储备口罩和呼吸机的规定，等等。
至于这些系统为何在本次疫情中大部分失灵，是被后续的政府给糟蹋了呢？还是这个体系本来就不足以对付新冠的，这就需要起草另一篇全新的文章来讨论了。
另外，国家防疫方针这样关系重大国计民生的法案，竟然是依赖国家领导人或无心或有意的读书计划和灵光一闪来驱动，这也太不让人放心了。
就在布什读书的第二年，2006年度的全球禽流感爆发了，这个病的传播力高但是致死性很低，不过本着防患于未然的精神，布什政府激活了克林顿的《国家战略药物储备法》，批准了囤药超过10亿美元的计划。
这个药就是罗氏Roche的达菲，Tamiflu，当时已知的唯一对流感生效的抗病毒药物，它的学名叫做Neuraminidase inhibitor, 神经氨酸酶抑制剂。其原理是，流感病毒颗粒包装成熟之后，它的表面糖基还和宿主细胞的蛋白质偶联着，神经氨酸酶这种病毒蛋白就是通过切断这种偶联，从而促进病毒颗粒的释放。达菲的作用就是卡住病毒传播这最后关键的一步。
2009年又有了猪流感（这是当时的称呼，现在世卫组织已经不主张用动物名或国名来命名传染病了），于是罗氏又借着国家战略储备的东风添了一笔进项， 所以达菲这几年在他们的财政报表上都是加分项。
纵观这一年来美国疫情的走向，国家战略药物储备法可能会成为各大公司加大抗病毒药物研发的重大助力。因为你如果能游说政府囤你的药，你就能旱涝保收。正如40年前的艾滋病大流行催生了制药业抗病毒药物研发的第一个大跃进，本次新冠疫情又让制药业再一次进入了抗病毒的春天。
1918大流感和2020新冠相隔100年，等到我们再次面对第三次呼吸道病毒世界大流行的时候，我们手中的工具必然比一年前的我们要丰富得多。
很多业界人士为了宣传Molnuparivir，把它比喻为针对新冠的达菲，其实这是一个很差的比喻，因为他们只知其一而不知其二。
2006的禽流感和2009的猪流感最后都证明是虚惊一场。以马后炮的观点看，很多人对罗氏在那几年赚得盆满钵满感到眼红（也许有不少是同行
在这个研究揭晓之后，该研究的作者们起诉了罗氏公司，索赔15亿美元，罪名是他们为了谋求战略药物储备的订单而忽悠了美国政府。罗氏的反驳是，他们的数据表明达菲能把流感死亡危险降低19%（其实这也不高），他们最近一次的反击是在去年的9月，罗氏要求法院对此案不予受理，但是失败了，这场延时了6年的官司还是要继续打下去。
达菲并不是一个成功的故事，任何对Molnuparivir给予厚望的人，都不应该希望它成为第二个达菲。
所以说，研发抗病毒药是个吃力不讨好，高收益高风险的营生。
（图片来自网络）
参考资料
https://www.bloomberg.com/news/features/2021-03-25/merck-mrk-molnupiravir-pill-could-change-the-fight-against-covid
https://www.axios.com/antiviral-drugs-covid-19-pandemic-39bd5c48-effd-43c1-9910-31151a55b89d.html
https://www.marketwatch.com/story/gilead-cured-hepatitis-c-thats-become-its-biggest-problem-2017-02-08
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4375804/
https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-s-1-5b-tamiflu-pandemic-fca-suit-drags-as-federal-judge-allows-case-to-move-forward
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